胆囊癌；淋巴结转移阴性；根治性目的切除术；肿瘤复发；无复发生存

胆囊癌是常见胆道恶性肿瘤，预后极差^［1‑2］。对于早期胆囊癌，根治性目的切除术是目前可能实现治愈的治疗手段^［3‑4］。尽管根治性目的切除术及术后辅助治疗等手段在进步，但胆囊癌患者整体预后仍不理想，术后复发与转移常见^［5-7］。既往研究证实淋巴结转移是胆道恶性肿瘤复发的高危因素，但部分淋巴结转移阴性胆囊癌患者术后复发时间和模式与淋巴结阳性患者类似，并呈现相似的肿瘤侵袭特征^［8‑13］。因此，识别淋巴结转移阴性胆囊癌患者术后复发的高危因素，对于优化术后随访策略、实现高危人群早期预警与精准干预，以及进一步完善胆囊癌术后复发风险分层体系具有重要意义。本研究回顾性分析2020年3月至2025年3月中华消化外科菁英荟胆道外科学组全国多中心数据库中9家医学中心收治的406例［陆军军医大学第一附属医院（西南医院）100例、西安交通大学第一附属医院46例、兰州大学第一医院45例、首都医科大学附属北京友谊医院44例、浙江大学医学院附属第一医院40例、贵州医科大学附属医院38例、重庆医科大学附属第二医院35例、九江市第一人民医院30例、青海大学附属医院28例］淋巴结转移阴性胆囊癌患者的临床病理资料，探讨行根治性目的切除术后无复发生存的影响因素。

资料与方法

一、一般资料

采用回顾性队列研究方法。收集406例胆囊癌患者的临床病理资料；男143例，女263例；年龄为（63±12）岁，BMI为24（21，26）kg/m²（缺失30例）。406例患者均行根治性目的切除术，术前ASA分级Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级分别为247、144、15例，TBil为13.8（10.3，19.7）μmol/L（缺失4例），ALT为24.0（15.0，46.0）U/L（缺失9例），CA19‑9为14.6（8.1，39.5）U/mL（缺失35例）；术中肝部分切除术选择肝楔形切除术、肝Ⅳb+Ⅴ段切除术、右半肝切除术分别为328、51、27例，其中行联合血管切除重建7例、联合胆管切除重建72例；术后淋巴结送检数目为7（5，9）枚（缺失32例），病理学检查肿瘤浸润长径为3.0（1.8，4.5）cm（缺失38例），T分期T1~2期、T3~4期分别为237、169例，肿瘤分化程度为低分化130例、中‑高分化276例，胆管侵犯阳性59例、阴性347例，肿瘤神经侵犯阳性51例、阴性355例，手术切缘为R₀切除399例、R₁切除7例，行术后辅助治疗90例（单纯化疗、化疗联合免疫治疗、化疗联合靶向治疗、化疗联合放疗分别为47、24、14、5例），未行术后辅助治疗316例。本研究通过陆军军医大学第一附属医院（西南医院）伦理委员会审批，批号为（B）KY2025222。中华消化外科菁英荟胆道外科学组全国多中心数据库资料的披露与发表已获得各参与单位授权同意。患者及家属均签署知情同意书。研究项目在中国临床试验中心注册，注册号为ChiCTR2500095574。

二、纳入标准和排除标准

纳入标准：（1）初诊为胆囊癌，并经术后组织病理学检查证实。（2）行根治性目的切除术（R₀或R₁切除）。

排除标准：（1）行新辅助治疗。（2）行机器人或腹腔镜手术。（3）联合其他脏器切除。（4）临床病理资料缺失≥10%。

三、治疗流程

手术团队基于患者术前影像学检查、血清肿瘤标志物水平及一般情况，对肿瘤解剖学可切除性进行综合评估^{［13‑15］}。术中根据肿瘤分期和位置、肿瘤浸润深度与范围，以及肿瘤与邻近器官的解剖关系，决定手术方式和切除范围，并评估是否行联合血管切除重建、联合胆管切除重建及扩大淋巴结清扫^［16］。围手术期治疗决策及管理由各医学中心经多学科团队讨论决定。术后辅助治疗包括化疗、放疗、靶向及免疫治疗。

四、观察指标和评价标准

观察指标：（1）随访和生存情况。（2）肿瘤复发情况。（3）术后无复发生存的影响因素分析。（4）敏感性分析。（5）不同复发风险人群生存分析。

评价标准：（1）根据NCCN指南，胆囊癌根治性目的切除术（至少包括胆囊切除术、肝部分切除术及区域淋巴结清扫）定义为以完整切除肿瘤、获得阴性切缘为目标的手术，包括R₀切除（镜下切缘阴性）和R₁切除（镜下切缘阳性），其中肝部分切除术依据手术切除范围分为肝楔形切除术、肝Ⅳb+Ⅴ段切除术、右半肝切除术，区域淋巴结清扫范围依据肿瘤分期及术前影像学评估确定，至少包括肝十二指肠韧带、肝总动脉旁及胰头部后上区和胰头部后方区域淋巴结，淋巴结清扫总数目≥4枚^{［3，17‑20］}。（2）淋巴结转移阴性定义为淋巴结清扫总数目≥4枚，并经组织病理学检查证实为N0期^［3］。（3）无复发生存时间定义为从手术日期至首次出现肿瘤复发或末次随访日期。（4）高危复发风险人群定义为具有≥1个无复发生存的独立危险因素，低危复发风险人群定义为不具有无复发生存的独立危险因素。（5）T分期采用第8版AJCC胆囊癌分期系统。

五、随访

住院期间随访通过调取电子病历系统记录患者生命体征、实验室检查结果、治疗措施及并发症发生情况。出院后采用门诊复诊和电话方式进行随访，术后5年内每2~4个月随访1次，≥5年每6个月随访1次。随访时间截至2025年12月。

六、统计学分析

应用SPSS 27.0和R（4.5.1）统计软件进行分析。正态分布的计量资料以x±s表示；偏态分布的计量资料以M（Q₁，Q₃）表示。计数资料以绝对数或百分比表示，组间比较采用χ²检验。采用链式方程多重插补法处理数据集中存在缺失值的数据（插补次数m=5，迭代次数=10），插补方法根据变量类型选择：连续变量采用预测均值匹配法，二分类变量采用二项Logistic回归法。单因素和多因素分析采用Cox比例风险回归模型，将单因素分析中P<0.10的变量纳入多因素分析。进行Cox回归分析时依据既往报道的常用截断值（年龄为60岁、BMI为25kg/m²、TBil为17.1μmol/L、ALT为40U/L、CA19‑9为37U/mL、肿瘤浸润长径为3cm），将连续变量转换为分类变量^［21］。采用Kaplan⁃Meier法计算生存率并绘制生存曲线，Log-rank检验进行生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结  果

一、随访和生存情况

406例患者随访时间为23.8（11.0，39.0）个月，5年总生存率为69.0%、5年无复发生存率为65.2%。见图1。

二、肿瘤复发情况

406例患者中，75例发生术后肿瘤复发，其中肝内复发25例，肝内合并肝外复发15例，肝外复发12例，复发模式数据缺失23例。进一步分析结果显示：328例行肝楔形切除术患者中，术后肿瘤复发67例（复发率为20.43%），其中肝内复发24例，肝内合并肝外复发12例，肝外复发12例，复发模式数据缺失19例；51例行肝Ⅳb+Ⅴ段切除术患者中，术后肿瘤复发5例（复发率为9.80%），其中肝内复发1例，肝内合并肝外复发2例，复发模式数据缺失2例；27例行右半肝切除术患者中，术后肿瘤复发3例（复发率为11.11%），其中肝内合并肝外复发1例，复发模式数据缺失2例；不同肝切除范围患者术后复发情况比较，差异无统计学意义（χ²=4.35，P=0.114），术后复发模式比较，差异无统计学意义（χ²=5.14，P=0.457）。

三、术后无复发生存的影响因素分析

单因素分析结果显示：TBil>17.1μmol/L、CA19‑9>37U/mL、联合血管切除重建、联合胆管切除重建、T分期为T3~4期、肿瘤分化程度为低分化、胆管侵犯、神经侵犯均是影响淋巴结转移阴性胆囊癌患者行根治性目的切除术后无复发生存的相关因素（P<0.05）；性别、年龄、BMI、ASA分级、ALT、肝切除范围、淋巴结送检数目、肿瘤浸润长径、手术切缘、术后辅助治疗均与淋巴结转移阴性胆囊癌患者行根治性目的切除术后无复发生存无统计学相关（P>0.05）。见表1。

多因素分析结果显示：T分期为T3~4期、肿瘤分化程度为低分化、神经侵犯均是影响淋巴结转移阴性胆囊癌患者行根治性目的切除术后无复发生存的独立危险因素（P<0.05）。见表2。

进一步分析结果显示：237例T1~T2期患者和169例T3~T4期患者术后3年无复发生存率分别为86.0%和69.6%，术后5年无复发生存率分别为70.2%和59.0%；术后无复发生存情况比较，差异有统计学意义（χ²=16.84，P<0.001）。见图2。

130例肿瘤分化程度为低分化患者和276例肿瘤分化程度为中‑高分化患者术后3年无复发生存率分别为71.5%和84.7%，术后5年无复发生存率分别为54.3%和71.5%；术后无复发生存情况比较，差异有统计学意义（χ²=10.01，P=0.002）。见图3。

51例神经侵犯阳性患者和355例神经侵犯阴性患者术后3年无复发生存率分别为68.8%和80.8%，术后5年无复发生存率分别为39.1%和68.8%；术后无复发生存情况比较，差异有统计学意义（χ²=10.89，P<0.001）。见图4。

四、敏感性分析

纳入399例手术切缘为R₀切除患者进行敏感性分析。单因素分析结果显示：CA19-9>37U/mL、联合胆管切除重建、T分期为T3~4期、肿瘤分化程度为低分化、胆管侵犯、神经侵犯均是影响淋巴结转移阴性胆囊癌患者行根治性目的切除术达到R₀切除后无复发生存的相关因素（P<0.05）；性别、年龄、BMI、ASA分级、TBil、ALT、肝切除范围、联合血管切除重建、淋巴结送检数目、肿瘤浸润长径、术后辅助治疗均与淋巴结转移阴性胆囊癌患者行根治性目的切除术达到R₀切除后无复发生存无统计学相关（P>0.05）。见表3。

多因素分析结果显示：T分期为T3～4期、肿瘤分化程度为低分化、神经侵犯均是影响淋巴结转移阴性胆囊癌患者行根治性目的切除术达到R₀切除后无复发生存的独立危险因素（P<0.05）。见表4。

五、不同复发风险人群生存分析

406例淋巴结转移阴性胆囊癌患者中，高危复发风险248例、低危复发风险158例。

248例高危复发风险患者中，术后行辅助治疗和未行辅助治疗分别为46例和202例，2者术后3年无复发生存率分别为71.9%和72.3%，术后5年无复发生存率分别为71.9%和56.1%，术后无复发生存情况比较，差异无统计学意义（χ²=0.13，P=0.718）。见图5。

248例高危复发风险患者和158例低危复发风险患者术后3年无复发生存率分别为72.1%和90.2%，术后5年无复发生存率分别为59.2%和76.7%；术后无复发生存情况比较，差异有统计学意义（χ²=15.11，P<0.001）。见图6。

讨  论

一、淋巴结转移对胆囊癌预后的影响

淋巴结转移是胆道恶性肿瘤预后的关键预测因素，通常提示更高的复发风险和更差的远期生存结局^［22］。胆囊癌的淋巴结转移率可达40%，且淋巴结转移是患者接受根治性目的切除术后无复发生存的独立危险因素^［23］。在其他类型的胆道恶性肿瘤中，淋巴结转移患者的复发率为40%~80%，且与更强的肿瘤侵袭性以及更差的预后密切相关^{［24‑27］}。然而，淋巴结转移阴性并不意味着患者预后良好。本研究纳入406例接受根治性目的切除术且术后病理学检查证实为淋巴结转移阴性的胆囊癌患者，随访期间仍然有18.47%（75/406）的患者发生肿瘤复发。这提示即使在传统意义上被认为预后相对较好的淋巴结转移阴性患者中，术后复发风险仍不容忽视，仅依据淋巴结转移状态进行术后预后判断存在局限性，需结合其他临床病理因素对患者进行更精细的风险分层^［28］。

二、影响淋巴结转移阴性胆囊癌患者术后复发的危险因素

本研究结果显示：T分期为T3~4期、肿瘤分化程度为低分化、神经侵犯均是影响淋巴结转移阴性胆囊癌患者行根治性目的切除术后无复发生存的独立危险因素。这提示肿瘤本身的生物学行为及局部侵犯程度仍是决定胆囊癌根治术后复发的关键因素，也为临床医师提供了相较于TNM分期外，更丰富的复发风险参考指标。

T分期为T3~4期代表肿瘤突破胆囊壁并侵犯肝脏或邻近结构，通常提示更高的肿瘤负荷、更复杂的手术切除范围以及更高的腹腔种植或阳性切缘风险^［3，29］。肿瘤低分化通常提示更强的增殖活性以及侵袭和转移潜能，可导致术后较高的复发风险^{［30‑31］}。对于肿瘤T分期相同的患者，需警惕肿瘤低分化相较于中⁃高分化所致的复发风险。神经侵犯作为肿瘤嗜神经生长的一种特殊转移方式，被认为是肿瘤细胞脱离原发灶、沿神经鞘膜下间隙扩散的独立途径，其预后意义在胰腺癌、胆管癌等多种消化道肿瘤中已得到证实^{［32‑34］}。胆囊周围存在丰富的神经丛网络，肿瘤细胞更易侵入发生转移，该过程可不依赖于淋巴系统或血行转移^［35］。因此，神经侵犯状态对于识别高危复发风险患者具有重要意义。

此外，本研究分析了肝切除范围对术后复发模式的影响，结果显示：行不同肝切除术患者的肿瘤复发模式比较，差异无统计学意义。这提示单纯扩大肝切除范围并未显著改变患者的复发模式。

三、本研究的局限性

多中心回顾性研究存在选择偏倚和信息偏倚，部分患者因关键数据缺失被排除。此外，本研究中接受术后辅助治疗的患者比例较低，且辅助治疗类型多样，可能导致选择偏倚。辅助治疗比例较低并不代表辅助治疗价值有限，也不应被理解为淋巴结转移阴性患者无需术后辅助治疗。

综上，T分期为T3~4期、肿瘤分化程度为低分化、神经侵犯均是影响淋巴结转移阴性胆囊癌患者行根治性目的切除术后无复发生存的独立危险因素；高危复发患者预后更差。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  陈诚：研究设计，研究实施，数据分析，起草文章，统计分析；刘智鹏：研究设计，研究实施，数据分析，统计分析，起草文章；罗宇乐、白洁、江艳、张东、张磊、郭伟、叶于富、喻超、程遥、吴兆平：数据采集，数据分析；戴海粟：研究设计，研究指导，数据分析，文章审阅，技术或材料支持；王志鑫：研究设计，研究指导，数据分析，文章审阅，技术或材料支持，经费获取；陈志宇：研究设计，研究指导，数据分析，文章审阅，技术或材料支持

参考文献

详见本刊官方网站 https://zhxhwkzz.yiigle.com

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撰文:陈志宇  王志鑫

供图:陈志宇  王志鑫

编辑:睢晓彤

审核:陈   敏