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一个判断先放在前面

胰腺癌治疗指南,可能要被一款分子胶药物改写了。

这不是夸张。胰腺癌是实体瘤里预后最差的一个,现有标准疗法的总生存期连一年都不到。而daraxonrasib,全球第一款pan-RAS抑制剂,在二线治疗里拿出了历史性的生存数据。这件事值得展开讲,因为它牵出了一整条被称为"不可成药"的靶点,正在从死棋变成活棋的过程。

RAS这个靶点,药企啃了几十年。现在为什么突然松动了？答案是机制变了——不再只是堵住某一个突变位点,而是找到了能覆盖所有RAS亚型的分子胶。

为什么胰腺癌是这场战役的焦点

胰腺癌里,大约90%的患者携带KRAS突变。其中G12D占40%~45%,G12V占30%左右。这个比例高到什么程度？对比一下,非小细胞肺癌的KRAS突变率只有30%,结直肠癌是40%,胰腺癌几乎是"人均带靶点"。

但过去这个靶点没人啃得动。原因很朴素:RAS蛋白表面光滑,没有合适的口袋让小分子药物结合,业内长期把它归为"不可成药"。

daraxonrasib用的是非降解分子胶技术,绕开了这个结构难题。二线治疗的三期数据(样本量500人)显示:ORR 32% vs 化疗组11%,中位PFS 7.2个月 vs 3.6个月,中位OS 13.2个月 vs 6.7个月。生存期几乎翻倍,这在胰腺癌领域是少见的跨越。

更值得盯的是,它和PRMT5抑制剂vopimetostat联用的早期数据也不错:ORR在两个剂量组分别是50%和47%,DCR达到97%和90%,中位PFS 9.6个月和7.6个月,部分组甚至中位OS未达到(NE)。这意味着daraxonrasib不只是能单打独斗,联合用药的想象空间也打开了。它同时还在和KRAS-G12C/G12D抑制剂做联用探索——一款药,多条联用路径,这是它区别于早期单靶点抑制剂的地方。

非小细胞肺癌:老玩家守擂,新玩家找缝隙

肺癌里的KRAS突变率约20%~25%,欧美人群更高。最常见的是G12C(占40%~45%),其次是G12V和G12D。

这里跟胰腺癌不一样的地方在于:KRAS-G12C已经有药获批了,sotorasib和adagrasib用于二线治疗,格局相对成熟。现在的战场往前移——二代G12C抑制剂(比如divarasib、calderasib)正在联合K药冲一线治疗。

pan-RAS抑制剂在这里扮演的角色不太一样。它不靠"更强的G12C抑制"取胜,而是靠覆盖面——把G12C之外的G12V、G12D等突变患者也纳入进来,跟现有的G12C抑制剂形成差异化竞争,而不是正面替代。

结直肠癌:单药不够,联合才有戏

结直肠癌里RAS突变比例最高,约40%~45%的患者携带,以G12D、G12V为主。

但这里的临床现实是:KRAS抑制剂单药响应率偏低。原因不难理解——结直肠癌里驱动增殖的信号通路更复杂,单靠堵住RAS这一个开关,往往不够。与EGFR单抗联用能提升有效性,这也是现阶段的主流打法。

材料里提到,新一代药物联合新机制在结直肠癌里已经观察到积极的早期数据。换句话说,这个瘤种的突破口大概率不在"更强的单药",而在"更聪明的联合"。

谁会受益,谁会承压

- 布局pan-RAS抑制剂管线较早的公司,可能吃到胰腺癌这个"未被满足需求"最大的红利——现有标准疗法的天花板太低,新药只要有效就是颠覆性的。

- 国内公司里,劲方医药、加科思在RAS抑制剂领域的开发进度靠前,材料里也提示关注它们作为pan-RAS抑制剂潜在联用搭档的价值,益方生物也有相关管线在推进。

- 传统化疗方案在胰腺癌二线的地位可能被动摇——毕竟对照组的生存数据被明显超越。

- 现有EGFR单抗厂商在结直肠癌里的联合用药地位,短期内不会被替代,反而可能因为"联合方案效果更好"而延续生命周期。

接下来该盯的几件事

1. daraxonrasib在胰腺癌一线(1L)的后续数据——材料里提到早期结果积极,但还没到能改写指南的成熟度,这是最大的验证点。

2. daraxonrasib联合PRMT5抑制剂vopimetostat的后续临床进展,能不能把早期的高ORR、高DCR数据延续到更大样本。

3. 二代KRAS-G12C抑制剂联合K药在非小细胞肺癌一线的数据读出,决定这类药能不能真正撼动现有一线格局。

4. 结直肠癌里新机制联合疗法的早期数据能否持续放大,这是判断该瘤种是否也会迎来突破的关键。

5. 国内公司(劲方医药、加科思、益方生物)相关管线的临床进度和潜在联用合作,这决定了这一波"RAS百花齐放"红利有多少能落到本土企业头上。

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以下为原文预览：

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