党的二十届四中全会提出全面实施“人工智能+”行动，要求抢占人工智能产业应用制高点，全方位赋能千行百业。创制新农药周期长、投入高、风险大。随着人工智能技术的发展，将人工智能模型引入农药发现过程，有望实现定向分子设计与快速分子筛选，为农药发现开辟新路径。本文对近3年利用人工智能技术开展农药发现的相关研究进行介绍，主要从数据集构建、模型设计进行归纳，并简要介绍人工智能模型在发现潜在新农药方面的情况。

1 数据集构建

生成式智能是人工智能系统通过学习数据中的潜在模式，生成符合该分布的全新内容的创造能力。数据是新型生产要素，是数字化、网络化、智能化的基础。高质量的生成模型离不开高质量的数据。从现有研究看，大多数生成模型在预训练阶段所使用的数据主要来源于药物分子数据库或数据集，如ZINC数据库、ChEMBL数据库、MOSES数据集及QM9数据集。例如，杨光富等学者提出了一种利用抗生素设计杀菌剂的方法，他们基于循环神经网络构建了类抗生素的生成模型，该模型使用药物分子数据集MOSES进行预训练，并使用抗生素数据集对其进行微调；同时，基于图神经网络构建了杀菌剂判别模型，使用杀菌剂和抗生素数据构建了数据集，其中抗生素数据作为负样本。他们从生成分子中识别并发现了类杀菌剂分子，实验结果表明生成的类杀菌剂分子对细胞色素bc1复合体具有抑制活性。但是，有研究发现基于药物数据库训练获得的模型在农药分子生成方面存在缺陷。Jakub Adamczyk等学者基于美国生态毒理学数据库（ECOTOX）、农药性质数据库（PPDB）和生物农药数据库（BPDB）构建了一个蜜蜂小分子毒性数据集——ApisTox，通过与MoleculeNet基准数据库中的药物数据集对比分析发现，ApisTox中农药分子所处的化学空间与药物化学基准数据集所代表的化学空间存在显著差异，基于药物数据预训练的模型存在过拟合风险，无法有效泛化到农药分子设计。杨光富等学者分析发现药物领域抗生素与农药杀菌剂在数据空间上重合度高，这可能有利于提升模型迁移效果。

以下介绍了一些在农药领域数据集构建方面的研究工作。

1.1 引入农药毒性数据的数据集杨光富等学者提出，在训练数据集中引入昆虫毒性数据以提升模型对杀虫剂的预测能力。结果显示，在引入昆虫毒性数据后，模型的泛化能力提升，过拟合风险降低。张莉等学者收集了《农药手册》、PPDB、文献以及实验室测试数据，构建了一个农药对蜜蜂的急性接触毒性数据集，将386种农药归类为46种作用机制和9类靶标生理机制，建立了农药作用机制－毒性的映射关系，利用信息增益方法筛选出6种代表性的毒性结构。在此基础上，提出了一种融合作用机制、化合物结构分析和人工智能预测技术的多维度评估策略，用于分析农药对蜜蜂的毒性。结果显示，模型在外部测试集上的预测准确率达到84.21%。

1.2 针对特定靶标构建数据集刘田等学者选取高通量筛选获得的几丁质酶抑制剂数据作为数据集，提取分子的多维度指纹特征，利用模型和分子对接计算，从天然产物库中筛选获得约100种化合物，并最终以人工筛选方式获得9种候选化合物。于明加等学者构建了一个包含43种对禾谷镰刀菌具有抗菌活性的抗菌肽数据库，并从6个方面对数据特征进行提取，他们利用提取的特征参数训练了机器学习模型，结果表明，该模型具有较好的泛化能力。

1.3 优化设计数据集中的负样本张莉等学者提出了一种预测化合物杀虫活性的模型——IAPred，他们将除草剂、杀菌剂和非农药数据作为负样本，扩展了负样本的结构组成，试验发现此类负样本有助于提升模型对非杀虫剂化合物的预测准确性，该模型对已知农药的杀虫活性预测准确率达到86.7%，对外部测试集中新型结构农药的杀虫活性预测准确率达到60%。

目前，国内正在积极构建农药数据库并打造人工智能应用平台。华中师范大学绿色农药全国重点实验室构建了基于人工智能与高性能计算的绿色农药创制PDAI平台及“神农一体机”，能够将先导化合物研发周期从3年缩短至6个月。张莉等学者构建了一种预测杀菌剂活性的模型—APPf，该模型可以为杀菌剂的发现提供在线服务。

2 人工智能模型设计

2.1 基于单一算法构建的模型Taehan Kim等学者提出了一种基于变分自编码器的模型—Pesti-Gen。该模型能够同时优化农药的水生生物毒性和人畜毒性性质，为筛选低毒、环保农药提供了新方法。一些研究发现，图神经网络等复杂模型在小规模数据集上对数据的特征提取能力不够稳定，模型表现出的能力较差，张莉等学者构建了人工神经网络、支持向量机、线性判别分析和图注意力网络等4种模型。结果显示，支持向量机模型展现出对农药蜜蜂毒性良好的预测能力，在外部测试集上的预测准确率达到84.21%；图注意力网络模型性能较差，表明复杂模型应用于农药小规模数据集可能存在过拟合问题。于明加等学者构建了支持向量机、随机森林、简单卷积神经网络和极端梯度提升等4种模型。结果显示极端梯度提升模型在不同肽链长度和目标病原体中均显示出更优的泛化能力，具有较好的适用性。但也有一些研究通过优化模型设计，提高了复杂模型的能力。程曼等学者提出了一种基于多头注意力机制的循环神经网络模型，结果表明，生成分子在有效性、新颖性和唯一性方面表现较好。生成分子与原始分子在理化性质方面的分布相似，模型具有较好的重现性，同时能够在保留给定骨架结构的基础上，在骨架不同位置添加不同类型侧链或环状结构，体现出良好的泛化能力。Dai等学者提出了一种基于异质性交互图注意力神经网络的预测模型，他们通过在图神经网络模型中引入异质层结构，实现对信息传递过程中的共价与非共价作用识别区分。该模型与其他交互作用机制模型性能基本相当。杨光富等学者提出了一种基于图注意力机制的数字片段化方法—DigFrag，他们基于图神经网络构建了分子片段化模型，将分子进行片段化，与其他方法相比，模型分割的片段具有更高的结构多样性。利用DigFrag分割片段生成的分子在有效性、多样性、新颖性、合成可及性等方面表现较好。

2.2 多方法融合构建的模型此类生成模型通过融合多种模型，增强对农药分子数据的特征提取，提升了模型性能。杨光富等学者提出了一种用于农药相似性预测的多模态深度学习模型—Pesti-DGI-Net，该模型以SMILES字符串（Simplified Molecular Input Line Entry System）作为数据输入，融合人工神经网络、图神经网络以及卷积神经网络，分别从分子描述符、分子图谱和分子图像中学习化合物特征，并采用多维特征融合模块整合分子信息，实现对化合物分子结构更加全面的表征，在外部数据集上的预测准确率达到87.54%。该模型还引入了图注意力机制与Grad-CAM技术实现对预测结果的直观可解释性，帮助研究人员聚焦关键化学结构片段。王庆勇等学者提出了一种基于潜在扩散采样与片段异构图融合的生成模型，构建原子－片段双视角异构图神经网络并通过扩散机制优化生成过程。他们采用了前缀微调策略，引导生成过程向特定化学物质或生物活性方向倾斜。结果表明，原子级和片段级视图的协同建模提升了分子生成模型的结构合理性、化学语义表达能力和分子多样性，扩散机制的引入优化了潜在空间，提升了生成分子的化学有效性和多样性，前缀微调策略使模型能以低参数量快速适配特定靶点。在针对昆虫乙酰胆碱酯酶靶点的生成分子测试中，生成分子与靶标蛋白在结合模式上展现出更优的构效关系。

3 人工智能模型发现的潜在新农药

3.1 基于天然产物的新农药发现Dai等学者利用生成模型在中药系统药理学数据库（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology，TCMSP）中进行筛选，获得了2个对大豆疫霉病菌几丁质合成酶具有抑制作用的潜在化合物，经实验证实化合物对大豆疫霉菌丝生长有显著的抑制作用。刘田等学者利用模型和分子对接计算从天然产物库中筛选获得约100种化合物，并最终以人工筛选方式获得9种候选化合物，后经实验确认3，5-CQA和γ-Mangostin为多靶点昆虫生长调节剂的先导化合物。

3.2 基于多肽类分子的新农药发现于明加等学者利用模型筛选获得已知多肽分子，在已有分子基础上设计了一个新型抗菌肽TP，并通过实验验证了其抗菌活性。结果表明，设计的抗菌肽TP具有较高的抗菌活性。刘铮等学者在系统研究并揭示天然动物源杀虫多肽调控昆虫钠离子通道的分子机制及其物种选择性的分子基础上，利用自主研发的深度学习算法ComplexDDG，结合蛋白语言模型ESM2与蛋白聚集倾向预测工具A3D，对多肽序列的结构稳定性与功能活性进行了联合预测与设计，生成了多个蝎源多肽LqhαIT的突变体。经实验验证，部分突变体具有更高的生物活性。

4 总结与展望

人工智能模型已在农药发现方面展示出巨大潜力。但目前更多的研究集中在人工智能模型本身，缺少面向实际应用场景的研究，使用人工智能模型开发新农药仍处于探索阶段。推动人工智能赋能农药发现，需要实现数据、模型、应用的深度耦合，实现“模数共振”。高质量数据是模数共振的基础支撑，高效能模型是模数共振的驱动引擎，高价值应用是模数共振的落地载体。

高质量数据的构建应以建设农药领域数据库/数据集为主。企业是科技创新的主体。近年来我国新农药创制步伐加快，企业应当做好新农药创制过程中的数据收集和数据库建设，对于一些淘汰化合物的数据也应当做好收集。

高效能模型的构建应紧密结合数据资源和具体应用场景。未来高效能模型的构建应当强化对数据的特征提取，针对杀虫剂、杀菌剂和除草剂等不同农药类别进行设计；模型还应当结合具体应用场景，增强模型的针对性，提升模型在农药合成路线设计、毒性和代谢物预测以及新靶标发现等方面的能力。

高价值应用的实现可聚焦多肽农药、RNA农药等新型农药创制。传统化学农药面临分子合成复杂、实验验证慢、毒性和环境风险高等问题。相比之下，RNA农药和多肽农药具有能够实现快速、大量和较为廉价合成、低毒、低风险等优势，能够对生成分子进行高效验证，RNA农药、多肽农药与生成模型结合具有良好的产业化前景。