维立西呱原料药项目调研报告

一、项目概述

名称：维立西呱（Vericiguat），CAS 1350653-20-1，分子式 C₁₉H₁₆F₃N₃O₂，分子量 375.35；商品名 唯可同 / Verquvo；为默沙东（Merck/MSD）与拜耳（Bayer）联合开发的口服小分子。
作用机制：可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂。sGC 是 NO-sGC-cGMP 信号通路的核心酶，心衰患者的炎症与氧化应激可导致 sGC 活性下降、cGMP 生成不足，进而引起心肌与血管功能障碍。维立西呱直接刺激 sGC 提高细胞内 cGMP 水平，使平滑肌松弛、血管扩张，降低左心室前/后负荷，同时抑制心肌纤维化与炎症，直接干预细胞-信号机制障碍，是全球首个获批用于心衰的 sGC 刺激剂，将心衰治疗引入早期多通路联合治疗阶段。
临床价值：用于近期心力衰竭失代偿经静脉治疗后病情稳定的射血分数降低（LVEF<45%）的症状性慢性心力衰竭成人患者，适用人群为 LVEF<45% 的心衰患者，标准治疗（ARNI/ACEI/ARB + β 受体阻滞剂 + 醛固酮受体拮抗剂）基础上加用以降低心血管死亡和心衰住院风险（基于 III 期 VICTORIA 研究）。
原研：默沙东（Merck）与拜耳（Bayer）联合开发；2021-01 获美国 FDA 批准（Verquvo，10 mg/5 mg/2.5 mg 片），2021-07 获欧盟批准用于症状性慢性心力衰竭患者。

二、国内外研究进展

原研与全球：默沙东的维立西呱 2025 年全球销售额超过 4 亿美元；全球专利布局覆盖化合物、晶型、制剂与联合用药。欧盟于 2021-07 批准 Verquvo 用于症状性慢性心力衰竭（LVEF<45%）患者。
专利分析（化合物 / 晶型 / 工艺 / 制剂，及到期状态）
- 化合物专利：中国化合物专利 2026-09 到期，即将/已进入公有领域，仿制申报的政策窗口正在打开。
- 晶型专利：相关晶型专利（CN105503867A，申请日约 2016 年，2032-11-21 到期）仍在保护期内，对特定晶型产品的仿制构成一定约束。
- 制剂专利：CN102939289A（约 2011-05-24 到期日对应 2031-05-24）与 CN108430510A（2036-07-15 到期）等制剂/组合物专利仍有效，涉及维立西呱片剂组合物与联合治疗方案，是仿制制剂上市时需规避或绕行的主要壁垒。
- 工艺专利：国内企业已密集布局改进型制备路线——CN202610226621.4 / CN121735952B（山东齐都药业有限公司，2026-02-26 申请，2026-07-10 授权公开）：以氨基丙二腈 + 氯甲酸甲酯为起始，经碱性关环（甲脒）、NBS 溴代、联硼酸频那醇酯硼化、再与 5-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶偶联制得维立西呱，宣称"操作简单、成本低、生产安全"；CN120172968A（广东东阳光药业，2023-12 申请，2025-06 公开）：以2-氟丙酸为起始物料，与 5-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸酯环合后脱氯得到关键中间体（5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸酯），原料廉价易得、步骤少、收率高、条件温和，便于工业化。
- 小结：化合物专利 2026-09 到期为核心机会点；但晶型与制剂专利（至 2032/2036）仍有效，仿制需在晶型规避与制剂差异化上做文章；国内工艺专利活跃，工艺路线已趋国产化。
国内注册上市
- 制剂：维立西呱片 2022-05-19 经国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准进口上市（商品名"唯可同/Verquvo"）；2023 年通过谈判纳入国家医保乙类目录（首年降幅约 81%），现价约 82 元/盒（5 mg×14 片）。
- 原料药 CDE 登记（共 6 家）：上海迪赛诺（Y20260000568）、南通常佑（Y20230000952，Class A 已通过）、山东新时代药业（Y20250001068）、拜耳（Y20250000867）、湖北天舒（Y20250001472）、熙德隆（Y20240001395）；另有常州制药厂美国 DMF 37984。
- 仿制制剂报产：常州制药于 2025-05 报产获受理，为国产首家；广州大光制药于 2026-01 报产获受理，紧随其后。国内暂无国产仿制药获批上市。

三、市场分析

制剂市场

中国：维立西呱片 2025 年在中国三大终端六大市场销售额超过 3 亿元人民币，同比增长 178.53%，首次跻身心脏病治疗用药（化药+生物药）产品 TOP20；其中中国公立医疗机构终端 2025 年销售额超过 2.6 亿元（同比增长约 354.5%，米内网口径）。放量驱动来自 2023 年医保纳入后的持续下沉与适应症明确（LVEF<45% 心衰）。
全球：原研默沙东维立西呱 2025 年全球销售额超过 4 亿美元。
竞争格局：目前国内仅原研进口上市，常州制药（2025-05）与广州大光制药（2026-01）两家仿制报产在审，先发者有望分享化合物专利到期后的首仿红利。

原料市场

原料药 CDE 登记已集中 6 家（含南通常佑 Class A），形成"制剂放量倒逼原料国产化"的格局；原研由拜耳自供。国内原料药供应尚处登记/审评阶段为主、实际商业化出货有限的状态。

原料价格

关键中间体：5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸酯（CAS 1361232-72-5）、CAS 256504-39-9 等为核心中间体，市售以"面议"为主（CPHI 制药在线，2026-09 更新，上海立卓医药等供样）；原料药成品价格随放量尚未形成公开稳定报价，需按吨级询单。

波特五力分析

供应商议价：起始原料氨基丙二腈、氯甲酸甲酯、2-氟丙酸、5-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸酯等为精细化工品，供应分散，议价低；但含氟杂环中间体（CAS 1361232-72-5）合成难度高，掌握路线的中间体供应商具备阶段性议价力。
购买方议价：医保谈判已大幅压价（降幅约 81%），叠加未来集采预期，买方（医保 + 医院）议价强。
新进入者威胁：化合物专利 2026-09 到期，新进入门槛下降；但晶型（2032）与制剂（2036）专利、以及 CDE 原料药登记 + 制剂一致性评价构成实质准入成本，先行登记企业具时间优势。
替代品威胁：较高——心衰治疗以"新四联"（ARNI/ACEI、β 受体阻滞剂、MRA、SGLT2i）为基石，维立西呱为加用药物，另有左西孟旦、米力农等正性肌力药及新机制药物竞争；其定位为 LVEF<45% 特定人群的补充治疗。
行业内竞争：当前国内原研独家 + 2 家仿制在审，竞争尚不充分；随仿制获批，价格与份额将快速重构。

四、生产企业和产能

前 3 家主要生产企业与产能分析

拜耳（Bayer）/ 默沙东（MSD，原研）：维立西呱片的全球开发与供应主体（默沙东负责美国市场、拜耳负责其他地区），中国由拜耳注册进口（CDE 登记 Y20250000867）；2025 年全球销售额超 4 亿美元，原研自产原料药，主导全球供给。
山东新时代药业有限公司（鲁南制药集团）：维立西呱原料药 CDE 登记 Y20250001068，为已登记原料药的国产企业之一；集团原料药-制剂一体化能力与国际化注册经验（多个产品通过 FDA/PMDA/MFDS 等）为其切入该品种提供支撑。
南通常佑药业科技有限公司（上海医药·常州制药厂全资子公司）：维立西呱原料药 CDE 登记 Y20230000952，与制剂共同审评审批结果为 Class A（已通过技术审评，为国产登记中进度领先者）；其母公司体系亦布局依折麦布（10 t/a）等心血管原料药，具心血管产品线协同。
补充：甘肃科聚药业有限公司——"年产 66 吨新型药物中间体项目"（兰州新区专精特新化工产业孵化基地 A 区 5# 专用厂房），新增 15 t/a 维立西呱中间体（与克唑替尼、瑞卢戈利中间体错峰共线），扩建新增总投资 1315.7 万元（其中环保投资 525.79 万元，占 39.96%），为上游中间体国产化提供了产能基础。

五、主流工艺路线

方法 1（氨基丙二腈-硼化偶联法，CN202610226621.4，山东齐都药业）：
1. 氨基丙二腈 + 氯甲酸甲酯反应生成中间产物一（摩尔比 1:(1-2)，-10~40℃）；
2. 中间产物一在碱性条件下（甲醇钠/乙醇钠/叔丁醇钠）与甲脒关环（90-130℃，2-10 h）得到中间产物二（嘧啶酮环）；
3. 中间产物二经 N-溴代丁二酰亚胺（NBS）溴代得中间产物三；
4. 中间产物三在催化剂作用下与联硼酸频那醇酯反应得中间产物四（硼酸酯）；
5. 中间产物四与 5-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶偶联，制得维立西呱。

特点：路线简洁、成本低、生产安全，避免贵金属催化或高危试剂，已获发明专利授权。

方法 2（2-氟丙酸环合法，CN120172968A，广东东阳光药业）：以 2-氟丙酸为起始物料，与 5-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸酯环合后脱氯，得到关键中间体（5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸酯）。特点：原料廉价易得、步骤少、纯化简便、收率高、条件温和、安全，便于工业化。
上游原料：氨基丙二腈、氯甲酸甲酯、甲脒、N-溴代丁二酰亚胺、联硼酸频那醇酯、2-氟丙酸、5-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸酯、5-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（CAS 1361232-72-5 等）。
主流判断：以吡唑并[3,4-b]吡啶-嘧啶酮杂环为骨架，经"杂环构建 + 交叉偶联（硼化/Suzuki 或碘代偶联）"为核心步骤为工业化主流；降低含氟杂环中间体合成难度与偶联成本、缩短步骤数、避免贵金属催化剂是工艺竞争焦点。

六、工艺分析（质量、成本构成与降本方向）

质量：关键控制有关物质（嘧啶酮-吡唑并吡啶偶联杂质、溴代/硼化副产物）、残留溶剂（甲醇、乙醇、叔丁醇、甲苯等）、残留催化剂与金属（若用 Pd 催化偶联需严格控制）、晶型与粒度（影响片剂溶出与生物利用度）、含量、重金属、微生物限度；需符合中国药典/进口注册标准。
成本结构拆解
- 起始原料：含氟杂环中间体（吡唑并吡啶类）合成路线长、难度高，是成本核心。
- 试剂：氯甲酸甲酯、甲脒、NBS、联硼酸频那醇酯（或钯催化剂）等。
- 多步合成：关环-溴代-硼化-偶联 4-5 步，收率累乘决定成本；含氟中间体的氟化与手性/区域选择性控制是难点。
- 溶剂与纯化：多步重结晶与柱层析纯化放大受限；高沸点溶剂回收能耗高。
- 三废：含氮/含卤废水、VOCs 废气、废催化剂与残渣。
降本方向
1. 采用无贵金属的硼化-偶联路线（CN202610226621.4 方向），降低催化剂成本与金属残留风险。
2. 以 2-氟丙酸等廉价起始物料构建关键中间体（CN120172968A 方向），缩短步骤数、提高总收率（一锅法/连续化）。
3. 关键含氟杂环中间体（CAS 1361232-72-5 等）自主合成，替代外购，掌握成本与质量主动权。
4. 原料药-制剂一体化（山东新时代、南通常佑体系），摊薄成本、保障供应。
5. 把握化合物专利 2026-09 到期窗口，抢抓首仿与原料药登记先发优势；同步规避晶型（2032）与制剂（2036）专利。
6. 依托甘肃科聚等上游中间体产能配套，稳定供应链。