一、靶点概述

1.1 c-Met基本信息与信号通路

c-Met（又称HGF受体，HGFR），由MET原癌基因编码，是位于染色体7q31的受体酪氨酸激酶（RTK），其天然配体为肝细胞生长因子（Hepatocyte Growth Factor，HGF）。c-Met最初作为肝细胞再生的关键调控分子被发现，随后被证实是肿瘤发生、侵袭转移和耐药的核心驱动通路之一，被誉为"最经典的促癌通路"之一。

HGF与c-Met胞外域结合后诱导受体二聚化及自身磷酸化，激活下游多条信号通路：PI3K-AKT通路（细胞存活与增殖）、RAS-MAPK通路（细胞增殖与分化）、STAT3通路（侵袭与转移）、以及SRC/FAK通路（细胞迁移与黏附）。在正常生理状态下，HGF/c-Met信号的激活短暂而受控；而在多种肿瘤中，MET基因扩增、METex14外显子跳跃突变、HGF过表达、PTPRZ1-MET融合等异常激活机制使该通路持续失控，驱动肿瘤恶性进展。

1.2 核心致癌机制与生物标志物

·METex14跳跃突变：导致c-Met降解受阻、信号持续激活，是高选择性c-Met抑制剂的核心获益人群（非小细胞肺癌中发生率约3%—4%）

·MET扩增：EGFR-TKI、ALK-TKI等靶向治疗的主要耐药机制之一（一/二代EGFR-TKI耐药中占5%—20%）

·MET过表达：蛋白质水平异常，是c-Met ADC药物（如Teliso-V）的关键入组标志物

·PTPRZ1-MET融合：见于胶质母细胞瘤等，是伯瑞替尼的差异化适应症标志物

1.3 靶点研发价值

c-Met曾因单药疗效不佳、缺乏有效生物标志物而被贴上"难成药"标签——Onartuzumab（基因泰克）、Tivantinib（Arqule）等III期失败一度使赛道陷入低谷。2020年以来，随着METex14跳跃突变人群的精准筛选成熟，特泊替尼、卡马替尼、赛沃替尼等相继获批，赛道全面回暖；2025年首个c-Met ADC（Teliso-V）获批，叠加EGFR/c-Met双抗与国产创新药的密集推进，c-Met已重新成为肿瘤靶向治疗领域最具活力的"黄金靶点"之一。

二、全球研发管线总览

2.1 全球最高研发状态分布

全球c-Met靶点相关药物共350个，其中248个处于活跃开发或已上市状态，另有102个药物处于无进展状态（多为临床前及早期临床阶段停滞项目）。活跃药物研发阶段分布如下：

管线呈典型"金字塔"结构：临床前（122个，49.2%）为最大储备池；临床I期（41个）与II期（26个）构成转化主体；临床III期（8个）与申请上市（2个）即附近的近端管线密度显著提升；已批准上市13个（5.2%）。终止药物合计29个（11.7%），主要集中于临床I/II期，反映了早期探索的高淘汰率。

2.2 中国最高研发状态分布

108个药物（43.5%）尚未在中国申报，但已申报药物的推进速度可观：中国批准上市11个、申请上市2个、临床III期7个、临床II期16个，中国已成为c-Met药物开发的核心市场与重要创新策源地。

2.3 药物类型分布

化学药与生物药各120个，平分秋色。但结构上，偶联类药物达71个（ADC占62个）、双特异性抗体55个、核素偶联药物9个，显示该靶点的创新重心已从传统小分子转向"抗体工程化+载荷递送"的新一代技术平台。

三、批准上市药物分析

3.1 上市药物全景（13个）

13个上市药物中，美国首批6个、中国首批6个、日本首批1个。从时间轴看：2011年克唑替尼（首个c-Met/ALK多靶点药物）与2012年卡博替尼为早期探索代表；2020年起进入密集获批期——特泊替尼、卡马替尼、赛沃替尼确立了"METex14跳跃突变选择性抑制剂"的标准疗法地位；2024—2025年，Teliso-V（首个c-Met ADC）与皮下型埃万妥单抗的获批标志着赛道进入技术迭代新阶段。

3.2 上市药物结构解读

·高选择性c-Met抑制剂（特泊替尼、卡马替尼、赛沃替尼、伯瑞替尼、谷美替尼）：以METex14跳跃突变NSCLC为主适应症，客观缓解率普遍在40%—60%，是该靶点的治疗基石

·多靶点TKI（克唑替尼、卡博替尼、恩沙替尼、安奈克替尼、依奉阿克）：c-Met活性为附带获益，核心适应症为ALK/ROS1驱动基因阳性的NSCLC及肾癌、肝癌等

·EGFR/c-Met双抗（埃万妥单抗）：开创了"双靶协同"范式，在EGFR ex20ins NSCLC中获批，并持续向一线拓展

·c-Met ADC（Teliso-V）：以MET过表达为标志物，填补了"c-Met蛋白过表达但无驱动基因突变"患者的治疗空白

四、临床后期在研药物

4.1 申请上市与临床III期重点药物

当前处于申请上市及临床III期阶段的10个重点在研药物如下：

III期管线呈现鲜明的技术迭代特征：艾伯维的第二个c-Met ADC（Telisotuzumab adizutecan，TOP1载荷）接棒Teliso-V；翰森HS-20117、司曲替尼等聚焦耐药后联合/单药治疗；Fosgonimeton与重组质粒-HGF代表c-Met激动剂在神经退行性疾病和外周血管疾病领域的差异化探索——这也是该靶点非肿瘤价值的首次III期验证。

4.2 临床II期重点药物（活跃26个中遴选16个）

26个活跃II期药物中，ADC（9个）与双/多特异性抗体（8个）合计占三分之二，中国药企占据半数席位，适应症从NSCLC向胰腺癌、胆管癌、头颈鳞癌等难治瘤种延伸。

五、作用机制分类与创新趋势

5.1 主要作用机制分类

5.2 ADC热潮：c-Met赛道的最大增量

ADC是c-Met赛道当前最显著的创新趋势，活跃及临床前ADC合计62个。Teliso-V的获批（2025年5月，FDA加速批准）验证了"c-Met过表达ADC"的商业逻辑后，国内管线迅速跟进：荣昌生物RC-108、恒瑞系Ecagitatug rezetecan、科伦博泰SKB-571、正大天晴TQB-6411等已进入II期；临床一期另有宜联生物YL-211、阿斯利康Tilatamig samrotecan、复宏汉霖HLX-48、齐鲁QLS-5316、信达IBI-3028、翰森HS-20122等10余个项目。载荷端也从传统MMAE向TOP1抑制剂（16个药物涉及）等更高效载荷迁移。

5.3 First-in-Class与创新分子

·克唑替尼（辉瑞）：全球首个针对c-Met/ALK/ROS1的多靶点抑制剂，FiC地位奠定赛道基础（2011年上市）

·SIM-0688（先声再明）：c-Met/CD276双靶调节剂，2026年9月刚获批临床，为赛道最新FiC分子

·伯瑞替尼（鞍石生物）：全球首个针对PTPRZ1-MET融合胶质母细胞瘤的c-Met抑制剂，中国原研差异化突围典范

·MDX-2001（ModeX）：c-Met四特异性抗体/T细胞接合器，代表抗体工程的最前沿形态

·核素偶联药物（RDC）：Fusion Pharmaceuticals的FPI-2068/2107及上海辐联[225Ac]Ac-FL-261，开辟放射性治疗新路径

六、中国研发格局

6.1 国内已上市与重点在研管线

中国已有11个c-Met相关药物获批上市（克唑替尼、卡博替尼、赛沃替尼、恩沙替尼、埃万妥单抗、伯瑞替尼、谷美替尼、安奈克替尼、依奉阿克等），59个药物标记为中国一类新药（化药一类29个、生物药一类30个），国产创新浓度居全球靶点前列。国内重点在研管线如下：

6.2 国内研发主体画像

按原研公司统计，中国科学院上海药物研究所（7个，谷美替尼诞生地）、沈阳药科大学（5个）、正大天晴（3个）、多玛医药（3个）、东阳光（3个）、上海辐联（3个）、先声再明（3个）、康源博创（3个）位居国内前列；国际上辉瑞（5个）、艾伯维、礼来、阿斯利康、Exelixis等MNC持续加码。"科研院所孵化+Biotech接力+Pharma放大"的国产创新链条在c-Met赛道表现尤为典型。

七、竞争格局与未来展望

● 耐药机制破解与联合治疗：MET扩增是EGFR-TKI等靶向治疗的主要耐药机制之一，c-Met抑制剂与EGFR-TKI、ADC、免疫治疗的联合方案是临床开发主战场

● ADC与双抗的深度融合：双靶ADC（EGFR/c-Met）、双载荷ADC等新形态正在兴起，"抗体+载荷+连接子"的工程化改造成为竞争焦点

● 伴随诊断驱动的精准人群筛选：METex14跳跃、MET扩增、MET过表达、PTPRZ1-MET融合等生物标志物的检测体系日趋成熟，直接决定药物商业化成败

● 非肿瘤领域的差异化开拓：HGF/c-Met通路的组织修复、神经保护功能使其在下肢缺血、阿尔茨海默病、肝纤维化等领域具备独特价值，Fosgonimeton等已进入III期

● 诊疗一体化（Theranostics）：同一配对抗体/多肽同时开发PET显像与放射性治疗药物，实现"先诊断、后治疗"的精准放射性药物范式

● 中国力量的崛起：全球13个上市药物中6个由中国企业率先获批；59个中国一类新药布局该靶点，国产创新已从"跟随"走向"并跑"

竞争格局方面：短期看，特泊替尼、卡马替尼、赛沃替尼构成的选择性抑制剂市场将随METex14检测渗透率提升而扩容，国产替代加速；中期看，Teliso-V及其跟随者将开辟c-Met过表达ADC市场，艾伯维凭借两个ADC产品有望建立赛道壁垒；长期看，c-Met激动剂的非肿瘤适应症（神经退行性疾病、缺血性疾病）与诊疗一体化产品可能打开全新市场空间。中国药企在ADC与双抗两条主线上均已占据全球管线的半壁江山，具备率先突围的系统性优势。

八、总结

1. 全球共350个c-Met相关药物（含102个无进展药物），活跃药物248个，其中13个已获批上市，管线呈"金字塔"结构：临床前122个、临床I期41个、临床II期26个、临床III期8个、申请上市2个。

2. 上市药物从2011年克唑替尼起步，2020年后进入密集获批期（2020—2025年共11个），印证了靶点验证—临床转化的加速趋势。

3. 适应症高度集中于肿瘤领域：实体瘤相关药物109个，非小细胞肺癌78个（占比31.5%），METex14跳跃突变NSCLC是已获批药物的核心适应症。

4. 技术形态上"化学药与生物药平分秋色"（各120个），但增量创新集中于ADC（62个）与双/多特异性抗体（55个），2025年首个c-Met ADC（Teliso-V）获批开启新纪元。

5. 121个NME新分子实体、2个First-in-Class药物（克唑替尼、先声再明SIM-0688），中国一类新药达59个，创新浓度高。

6. 中国企业深度参与：原研公司数量前列包括中科院上海药物所（7个）、沈阳药科大学（5个）、正大天晴、多玛医药、东阳光、先声再明等；全球13个上市药物中6个由中国企业率先获批。

7. 终止药物29个（占11.7%），Onartuzumab、Tivantinib等III期失败案例警示：未经生物标志物分层开发的c-Met抑制剂难以成功，精准人群筛选是该靶点的生命线。

8. 未来3—5年，c-Met赛道将围绕"ADC/双抗迭代、耐药联合方案、非肿瘤拓展、诊疗一体化"四条主线展开，中国药企有望在多个细分方向实现全球领先。